주제
【PR】몸의 침입구에서 병원체를 막는 「점막 면역」
코에서, 창자에서. 보호를 강화하는 비책을 듣는다.
2021/12/27
우리의 건강 유지를 위해 필수적인 기능으로 점점 더 중요성이 폐쇄되는 면역 기능. 특히 최근, 바이러스 등 감염증을 일으키는 병원체의 침입구가 되는 코나 입, 목에 갖춰지는 「점막면역」의 작용에 주목이 모인다. 이 점막 면역에 관해서, 새로운 백신의 개발이라는 시점에서 연구를 실시하고 있는 것이, 미에 대학 대학원 의학계 연구과의 노사카 테츠야 교수. 한편 유산균 등 식품에 의한 점막면역유지 가능성을 찾는 것은 오츠카제약 오쓰영양제품연구소의 고다 테츠노 소장이다. 그런 두 사람에게, 지금, 우리가 점막 면역을 높이기 위해서 조심해야 할 점이나 대책에 대해 들었다.
지금이야말로 알고 싶다 「점막 면역」이란?
감염의 원인이 되는 병원체는 코, 입에서 체내로 침입한다
니시자와 쿠니히로 연구원(이하, 니시자와) 이번은 「면역 최전선」이라고 하는 테마의 아래, 함께 「점막 면역」이라고 하는 분야에서 연구를 하고 있는 노사카 선생님과 고다 소장에게 이야기를 묻습니다. 우선 노사카 선생님은 새로운 타입의 백신 개발을 하고 있습니다.
노사카 테츠야 교수(이하, 노사카) 지금까지 백혈병 발병의 분자 메카니즘, 바이러스, 면역 등에 관한 연구를 실시해 왔습니다. 그 과정에서, 목적으로 하는 유전자를 세포 내에 운반하는 「운반대 바이러스」인 「바이러스 벡터」를 이용하면 매우 효과적으로 면역을 높일 수 있는 것을 발견했습니다. 현재, 코로부터 분무하는 경비 백신의 개발을 실시하고 있습니다.
니시자와 한편, 고다 소장도 오랫동안 점막 면역에 주목하여 식품 성분의 기능성 연구를 실시하고 있습니다.
고다 테츠노 소장(이하, 고다) 오츠카 제약에서는 1988년에 장을 타겟으로 한 식이섬유를 포함한 음료를 개발했습니다만, 당시, 그 장을 자극하는 것으로 점막 면역을 높인다는 연구가 발표되기 시작해 있었습니다. 거기서 2000년에 오쓰 영양 제품 연구소를 개설해 점막 면역을 높이는 연구를 새롭게 시작했습니다. 2003년에 점막면역의 중심적인 역할을 담당하는 항체, IgA(면역글로불린A)의 분비량을 늘리는 작용이 있는 유산균을 발견 , 그 후에도 타액중 IgA 분비촉진 작용이나 감염증 억제 기능 등의 연구를 계속 있습니다.
니시자와 노사카 선생님은 코에서, 코다 소장은 장에서, 그리고, 다른 각도로부터, 점막 면역을 연구되고 있는군요. 이 점막면역은 어떤 작용을 하는가?
노사카 감기 등의 감염증의 원인이 되는 병원체의 침입을 막아, 만약 침입했다고 해도 몸 안에서 싸워, 배제하는 것이 「면역」이라고 하는 구조입니다. 그리고, 감염의 원인이 되는 바이러스의 최초의 침입구가 되는 것이, 코나 인후의 안쪽에 있는 점막. 많은 바이러스는 점막에 달라 붙으면 약 10 ~ 20 분 안에 점막 세포에 완전히 들어갑니다.
니시자와 병원체는 점막으로부터 침입하는 것으로 감염을 일으키는군요.
노사카 이기 때문에 감염을 막기 위해서는 바이러스의 침입구 가 되는 「점막」이라고 하는 최전선의 요새로, 문번으로서 침입을 막는 점막 면역이 중요하게 되는 것입니다 .
니시자와 고다 소장은 약 20년 전부터 점막면역에 주목하여 연구를 해 왔습니다. 점막 면역에 초점을 맞춘 계기는 있었습니까?
고다 우리는 장과 영양이라는 관점에서 건강에 기여하는 새로운 식품의 연구 개발을 시작했지만, 당시의 많은 연구는 NK 세포의 활성 등, 체내에 병원체가 침입한 후의 배제 기구 인 "전신 면역"에 주목하는 것이었습니다. 물론 전신 면역도 중요합니다. 그러나 화장실이나 마스크를 하도록 먼저 병원체의 침입을 막기 위해 점막면역을 높이는 것이 더 중요한 것은 아닐까 생각했습니다. 그래서 점막 면역의 지표가 되는 타액 중의 IgA 분비량을 고집해 연구를 실시해 왔습니다.
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코에서, 창자에서. 보호를 강화하는 비책을 듣는다.
2021/12/27
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1곳의 점막에서 일어난 반응이 전신에 전해져, 전신의 점막 면역이 높아지는 놀라운 구조
니시자와 병원체의 침입구에서 보호를 굳히는 「점막 면역」과 그 이외의 면역 시스템. 양자가 감염 방어에 있어서 어떻게 역할 분담을 하고 있는지, 설명해 주시겠습니까?
노사카 원인이 되는 바이러스가 최초로 접하는 제일관문이, 점막입니다. 여기서 병원체를 막는 것이 점막 면역이며, 그 중심적 역할을 담당하는 것이 점막 위에 나와 병원체의 침입을 저지하는 IgA라는 항체입니다.
점막면역을 가로질러, 병원체가 체내에 침입하고 나서는, 제2관문인 「전신면역」의 차례입니다. 전신 면역에서는 다양한 면역 세포가 병원체를 제거하기 위해 싸웁니다. 그 중에도, 종류에 관계없이 병원체를 공격하는 NK 세포 등의 면역 세포가 작용하는 「자연 면역」과, 상대의 성질을 판별해, T 세포, B 세포의 제휴 플레이로 항체(면역 글로불린)라고 하는 무기를 만드는 등 싸우는 "획득 면역"이라는 2 종류가 있습니다. 단, 획득면역이 만들어내는 항체 중에서 IgA는 점막 밖으로 나가면 점막면역부대로 바뀝니다.
즉, 전신면역이 키운 IgA 부대는 점막면역에 보내져 감염 저지를 위해 일하는 것입니다.
덧붙여서, 이 전신 면역의 구조를 이용하고 있는 것이 종래의 백신입니다. 병원체가 침입하기 전에 미리 독성을 약화하거나 감염력을 없앤 병원체를 체내에 넣음으로써 항체를 만들어 두고 막상 병원체가 체내에 들어갔을 때 병원체를 인식하고 봉쇄할 수 있도록 작동한다. 입니다. 그러나, 예를 들면, 지금까지의 주사 타입의 인플루엔자 백신은, 바이러스가 체내에 들어간 후에 싸우는 항체는 만들지만, 점막 면역의 주역인 IgA는 만들 수 없었습니다. 즉, 감염 자체를 저지하는 것은 어려웠습니다.
니시자와 「웃으면 NK세포(바이러스 감염세포 등을 발견하면 공격하는 면역세포)의 활성이 높아진다」라는 연구가 발표되어 주목받은 적이 있었지만, 이것은 체내에 외적이 밟은 후의 면역 반응, 즉 전신 면역의 이야기였던 것이군요. 원래 병원체를 침입시키지 않게 일하는 첫 번째 요새인 점막면역에 대해 우리는 더 알아야 할 것 같습니다.
세균이나 바이러스 등의 병원체가 침입하면, 우선 「점막 면역」이 맞아 쏠 수 있다. 눈, 코, 입, 장벽과 질, 요로 등 외계와 체내의 경계선에 있는 점막에는 병원체로부터 몸을 지키기 위한 방어 시스템이 갖춰진다. 중심적인 역할을 담당하는 것이 IgA (면역 글로불린 A라고도 함). IgA는 병원체에 붙어 움직일 수 없게 한다. 한편, 체내에 병원체가 침입하면, 「전신 면역」이 작용한다. 전신면역은 주로 면역세포가 병원체를 공격하는 '자연면역'과 상대의 성질을 정확히 파악하고 항체를 만들어 공격하는 '획득면역'의 2개의 무기로 몸을 지키지만 이때 설사 나 발열이 생겨 버린다. 감염에 대항하기 위해서는 첫 번째 요새의 '점막면역'을 지키고 병원체를 몸에 넣지 않는 것이 중요하다.
노사카 점막 면역의 구조는 매우 뛰어납니다. 점막면역으로 활약하는 IgA는 점막이나 그 분비액 중에 존재하여 병원체가 점막내로 침입하는 것을 막거나 독소를 중화합니다. 또한 점막면역으로 특필할 만한 것이 코나 입안 등 어느 곳의 점막에서 IgA가 늘어나면 그 작용이 전신에도 전해지고, 멀어진 곳의 점막에서도 IgA의 분비가 높아진다. 작용'입니다 . 전신으로 IgA의 분비를 높이면 병원체를 감지한 원래 장소로 돌아가 다시 보호를 굳힙니다. 우리가 개발 중인 새로운 백신에서도 이 메커니즘을 이용하여 '코에 분무하여 점막에 효력을 줌'으로써 전신과 국소 면역을 높일 수 있음을 확인했습니다. 이러한 유형의 백신을 비강 백신이라고합니다.
니시자와 그런 일이 몸에 갖춰져 있다고는, 감동적이라고도 할 수 있네요.
고다 저희도, Lactiplantibacillus pentosus ONRICb0240(이하, 유산균 B240)이라고 하는(젖산)균주를 이용한 점막 면역의 연구를 실시하고 있습니다. 입으로부터 이 유산균을 취하는 것으로 소장에 있는 면역 세포를 자극한 결과, 구강에 있어서도 점막 면역이 높아져, 타액 중의 IgA 분비량이 상승하는 것을 확인했습니다 [1]. 구체적으로는, 소장 점막에 있는 면역 세포의 둥지와 같은 조직 「파이에르판」의 특수한 세포(M세포)로부터 이 유산균이 도입되면, 그 아래에 있는 수상 세포라고 하는 면역 세포를 자극해 , 그 자극에 반응한 항체 생산 세포(B세포)가 림프액이나 혈액의 순환을 타고 전신을 둘러싸, 구강이나 폐, 질, 유선 등의 원격 부위에 있는 점막에서도 IgA의 생산을 높여 다시 소장으로 뒤로 호밍 작용이 이루어진다고 보고 있습니다.
[점막 면역을 높이는 방법? 노화는 면역 저하의 위험. 목의 수분을 유지하고 바이러스 침입을 방지
니시자와 우리는 잘 만들어진 면역 체계를 갖추고 있습니다. 그러나 면역 기능이 저하되는 경우도 있습니다. 특히 주의하고 싶은 것은 어떤 사람입니까?
노사카 당뇨병이나 면역 질환 등의 기초 질환이 있는 사람, 또, 비만이 있는 사람은 면역 기능이 저하되기 쉽다는 것을 알고 있습니다. 또한 건강한 사람이라도 노화와 함께 아무래도 점막 면역, 그리고 바이러스가 침입 후 체내에서 싸우는 전신 면역도 모두 저하됩니다.
니시자와 고다 소장은 점막 면역의 지표로서 타액 중의 IgA의 변화를 보고 계십니다.
고다 많은 문헌에서 타액 중 점막면역의 주역인 IgA량이 저하되는 주요 요인이 3개인 것으로 보고되었습니다.
첫 번째는 노사카 선생님이 접한 노화. 노인이 되면서 타액 중의 IgA의 분비가 저하됩니다. 둘째, 만성 스트레스. 그리고 세 번째가 심한 운동입니다.
또, 타액의 IgA량에는, IgA가 얼마나의 비율로 포함되는가 하는 농도와 함께, 타액의 분비량 그 자체도 관여하는 것을 알았습니다. 연구 현장에서 타액을 취하는 경우에, 건강한 젊은 분이라도 조금밖에 타액이 나오지 않는 일이 있어, IgA량도 측정할 수 없을 정도로 적은 분도 적지 않은 것을 확인하고 있습니다. 점막 면역 저하의 하나의 사인으로서 휴식시 타액이 충분히 나오고 있는지도 확인해보세요.
노사카 타액은 중요한 포인트군요. 타액에는 IgA뿐만 아니라 항균 작용이 있는 디펜신이라는 물질도 포함됩니다. 우리는 긴장하면 입이 부드러워지고 겨울에는 에어컨 환경이나 비행기 등도 극단적으로 건조하기 때문에 입안을 습윤 상태로 유지하는 것이 중요합니다. 마스크를 착용하고 점막을 젖은 상태로 해 두면 점막에 있는 선모 등 바이러스의 침입을 제거하는 조직이 제대로 작동해 주기 때문에 감염 방어에도 도움이 됩니다.
갑 전체에 구비된 점막면역, 그리고 전신면역이 제대로 작동하는 상태로 몸을 정돈하기 위해 영양 균형도 꼭 의식해 주세요. 면역 기능 유지에 도움이 되는 비타민 D, 비타민 C, 비타민 B1 등 영양소도 중요합니다. 단백질 부족은 감염의 발달과 관련이 있다고 여겨지지만, 우리의 연구에서는 단백질과 함께 앞서 설명한 B240 유산균을 섭취하면 체내에서 IgA가 많이 생산되는 것을 확인했습니다 [2].
니시자와 노사카 선생님은, 코로부터 분무하는 경비 타입의 신형 코로나 바이러스 백신의 유효성에 대해서, 11월에 미국 과학지 「iScience」에 발표된 것 뿐입니다[3]. 어떤 것일까요?
노사카 개발중의 백신의 간이 되고 있는 것이, 목적으로 하는 유전자를 세포내에 운반하는 「운반자 바이러스」인 「바이러스 벡터」입니다. 우리가 독자적으로 개발한 바이러스 벡터 「BC-PIV(인간 파라인플루엔자 2형 바이러스)」는, 감기의 원인 바이러스를 유전자 개변해, 병원성을 최대한으로 약화한 바이러스 벡터입니다. 이 안전성이 높은 "운반대"에 예방하고 싶은 목적 바이러스의 유전자 정보를 넣은 것이 바이러스 벡터 백신. 접종하면 바이러스의 유전자 정보를 항원 제시 세포에 옮겨 그것을 바탕으로 면역 시스템이 이물이라고 인식, 바이러스에 대한 항체가 생산되어 막 바이러스가 들어와도 이것을 중화하여 작동하지 않게 됩니다 .
그 특징은
경비 분무가 가능하기 때문에 주사 바늘이 불필요
항원 유전자를 운반하고, 또한 항원 단백질도 동시에 운반하기 때문에, 침입한 병원체를 중화하는 중화 항체를 효율적으로 생산할 수 있다. 유전자를 발현하는 능력이 매우 높
바이러스의 유전 성분이 세포질에 머물러 핵에 들어 가지 않기 때문에 안전성이 높다.
……설명하면 조금 복잡해 보일지도 모릅니다만, 요점은 「처음에 어째서 자극을 보내고, 그 후에는 엷게 없어진다」우수한 운반대를 사용한 안전하고 효과적인 백신입니다.
Part1에서, 지금까지의 주사형의 인플루엔자 백신은 점막에서 일하는 IgA를 만들 수 없다고 이야기했습니다만, 코의 점막에 분무하는 이 백신은 IgA를 강력하게 유도합니다.
우리는 대학이 있는 미에현의 현지 벤처, 바이오코모사와 2008년부터 이 바이러스 벡터를 공동 개발해, 유전자 재조합 백신 제작의 플랫폼 기술로 하고, 그것을 바탕으로 우선 에볼라 바이러스 백신의 제작에 성공하고 있다 [4].
니시자와 이번의 신형 코로나의 감염이 시작되었을 때부터 개발은 시작되었습니까?
노사카 신형 코로나 바이러스는 눈이나 코, 입의 점막으로부터 침입하는 것이 확인되고 있습니다. “그렇다면 이 바이러스 벡터를 이용한 백신을 비강, 즉 감염 부위에서 넣으면 반드시 잘 작동하는 백신이 생길 수 있다”고 확신했습니다. 2020년 4월, 이 「운반업체 바이러스」BC-PIV를 이용해 실험용의 신형 코로나 바이러스 백신을 제작해, 이 백신의 진가를 묻기 위해서는, 신형 코로나 바이러스 그 자체를 사용한 감염 방어 실험 를 정면 승부로 할 수밖에 없다고 도쿄대학의과학연구소 가와오카 요시히로 선생님과의 공동연구로 햄스터에서 감염 실험을 실시한 것이 2021년 1월입니다.
그 결과를 보고 「이렇게 효과가 있을까」라고 나 자신이 제일 놀랐습니다.
햄스터에 비강 백신을 접종한 바, 1회 투여로 폐에 있어서의 바이러스 증식을 완전히 억제, 2회 투여로, 점막으로 덮인 「비갑개(비코스카이)」에 있어서의 바이러스 증식도 강하게 억제했습니다. 적게 견적해도, 폐에 한하지 않고 코에 있어서도 바이러스의 증식을 100만분의 1 미만으로 억제해, 동물 실험입니다만, 감염을 거의 완벽하게 억제할 수 있었습니다.
니시자와 폐에서도 코에서도 바이러스의 증식을 막았다. 왜 이런 효과가 나왔을까요?
노사카 바이러스 벡터의 유전자를 발현시키는 능력의 높이, 그리고 역시 바이러스의 침입구에 백신을 분무한 것에 의한 효과라고 생각하고 있습니다. 앞으로는 안전성을 확인한 후 인간을 대상으로 한 임상시험을 거쳐 2년 이내에 실용화를 실현하고자 합니다.
코에서 백신을 분무하는 경비 백신. 바이러스의 침입구인 코의 점막으로부터 흡수시키는 것으로, 전신으로 IgA등의 항체가 생산되어 점막 면역을 강화. 게다가 전신 면역도 높여 바이러스로부터 몸을 지킨다.
니시자와 현재, 세계가 혜택을 받고 있는 mRNA 백신에 이어지는 감염증 방어의 방패로서도, 새로운 백신의 실용화가 더해지고 있습니다. 고마워요.
[3] iScience. 2021 Dec 17;24(12):103379, Epub 2021 Nov 17.
[4]Sci Rep. 2019 Sep 9;9(1):12901.