ALK 융합 유전자 양성 폐암에 대한 약제 내성 극복약의 발견
ALK 융합 유전자 양성 폐암에 대한 약제 내성 극복약의 발견
～제3세대 ALK 억제제 내성의 극복을 목표로 한다～
포인트
ALK 양성 폐암에 있어서, 모든 기승인 ALK 억제제에 내성을 나타내는 ALK-I1171N+F1174I 및 I1171N+L1198H 중복 변이체는, 급성 골수성 백혈병의 기승인약인 길테리티닙에 감수성을 나타내는 것을 발견했습니다.
길테리티닙은 ALK를 직접 억제하고 다양한 기존 ALK 억제제 내성 변이체에도 높은 억제 활성을 가진다는 것을 발견했습니다.
가장 ALK 억제 활성이 높은 것으로 여겨지는 ALK 억제제 롤라티닙에도 내성이 생기고, 특히 ALK-L1198F 돌연변이의 추가가 고도 내성을 유도합니다. 한편, L1198F 돌연변이는 길테리티닙의 감수성이 항진하는 돌연변이였다. 이 이유에 대해 슈퍼컴퓨터를 이용한 단백질 구조 시뮬레이션을 통해 결합 친화성의 관점에서 밝혀낼 수 있었다.
ROS1 및 NTRK1 융합 유전자 양성 고형암에 대해서도 길테리티닙은 높은 항종양 효과를 보였습니다.
AXL을 통한 ALK 억제제 내성화 메커니즘에도 길테리티닙이 효과적임을 발견했습니다.
ALK 양성 폐암에는 5종의 승인된 치료제가 있으며, 1차 치료에 사용한 알렉티닙 등의 ALK 억제제에 폐암이 내성을 보인 경우에는 2차 치료제로서 롤라티닙 등의 다른 ALK 억제 약이 사용됩니다. 이와 같이 내성이 되면 다음의 다른 ALK 억제제를 사용함으로써 비교적 오랜 기간의 주효를 얻을 수 있습니다만, 그래도 복수의 변이가 ALK에 축적됨으로써, 모든 ALK 억제제에 내성이 발생합니다. 본 연구에서는 이러한 치료제 내성을 나타내는 ALK 양성 폐암에 대해 급성 골수성 백혈병 치료약의 길테리티닙이 높은 치료 효과를 나타내는 것을 밝혔습니다. 향후는 임상시험에 의해 한층 더 유효성을 평가하는 것으로, 새로운 치료 전략이 될 수 있는지 검증하는 것이 기대됩니다.
2. 개요
우리나라의 암에 의한 사인의 제1위는 폐암이며, 그 약 85%가 비소세포 폐암으로 분류됩니다. 이 비소세포 폐암의 3~5% 정도의 환자에서는 ALK 융합 유전자(주1)가 암의 원인 유전자로서 발견됩니다. ALK 융합 유전자를 가지는 폐암(ALK 양성 폐암)에 대해서는, ALK에 특이적인 분자 표적약(ALK 티로신 키나제(주2) 억제제[ALK 억제제, 주3])가 유효합니다. 현재 우리나라에서는 5가지 ALK 억제제가 승인되었으며, 모두 임상시험에서 높은 치료효과가 나타났다. 그러나 치료 개시로부터 수년 이내에, 약제 내성을 획득한 암세포가 출현해, 암이 재발하는 것이 문제가 되고 있습니다. 현재 실제 임상에서는 2세대 ALK 억제제로 알려진 알렉티닙(알레센스®)이 제1 선택약으로 사용되는 경우가 많지만, 알렉티닙 치료 후에 나타나는 내성 메커니즘의 약 절반은 ALK 키나제 부위에서의 유전자 돌연변이로 인한 것으로 보고되었습니다. 그 내성 돌연변이로는 G1202R(ALK의 1202번째 아미노산인 글리신(G)이 아르기닌(R)으로 돌연변이) 돌연변이나 I1171N 돌연변이가 고빈도로 나타나는 것으로 보고되었습니다. 이러한 내성 변이를 가진 암에도 3세대 ALK 억제제인 롤라티닙(로브레나®)은 유효한 것으로 나타났습니다. 그러나, 롤라티닙에 대해서도, 유전자 변이가 ALK 키나아제에 2개 이상 들어가는 중복 변이에 의해 내성이 생겨 버리는 것이 분명해지고 있습니다. 중복 돌연변이 ALK 중 일부는 모든 기존 ALK 억제제에 내성을 얻는 것으로 밝혀졌으며, 새로운 치료 전략의 개발이 강하게 요구되었다 (그림 1).
그림 2. 길테리티닙은 중복 돌연변이 ALK에 의한 약물 내성을 극복한다.
암연구회 가타야마 양평(암연구회 암화학요법센터 기초연구부 부장), 논하야토(게이오 대학 대학원 이공학 연구과 대학원 박사과정), 오카다 야스타로(도쿄대학 대학원 신영역 창성) 과학 연구과 대학원 박사과정) 등의 연구 그룹은 모든 ALK 억제제에 내성을 나타내는 I1171N+F1174I 및 I1171N+L1198H 중복 변이체가 급성 골수성 백혈병에 대한 기승인제인 길테리티닙(조스파타®)에 높은 감수성 를 보여주는 것을 발견했습니다 (그림 2).
ALK와 같이 저빈도이면서 폐암에 있어서 융합 유전자 형성에 의해 강력한 암 유전자로서 작용하고 있는 ROS1이나 NTRK1은, 그 활성 중심인 티로신 키나아제의 구조가 ALK와 매우 상동성이 높은 것으로 알려져 있다 합니다. 이 ROS1 과 NTRK1 융합 유전자 양성 암에 대해서도 길테리티닙은 높은 항종양 효과를 나타내는 것을 밝혔습니다.